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医学 百草枯的神经免疫毒性研讨

博今文化 / 2020-09-28

  摘要:百草枯是一种被普遍运用的中等毒性除草剂。现有盛行病学材料显现, 长期低剂量接触百草枯可增加人群帕金森病等中枢神经系统退行性疾病的风险。本研讨将对百草枯惹起中枢神经系统损伤过程中所触及到的免疫反响研讨停顿停止系统性综述, 包括:百草枯能够诱导中枢神经系统免疫紊乱, 招致神经炎症的发作;神经炎症的发作开展与百草枯诱导的神经系统损伤有关;百草枯惹起的神经炎症可能受多重因子网络的调控。以期为深化研讨百草枯的神经免疫毒作用机制及后期药物干预提供理论根据。

  关键词:百草枯,神经免疫学,神经毒性,免疫反响

  百草枯 (paraquat, PQ) 又称对草快、克无踪, 是有机杂环类接触性除草剂, 由于它与土壤接触后疾速钝化, 无大气污染和残留, 对四周环境无害, 而被普遍运用。2003年, 结合国粮食与农业组织 (Food and Agriculture Organization, FAO) 在报告中指出人体每日允许摄入PQ的量 (acceptable daily intake, ADI) 为0.005 mg/kg。近年来, 多项盛行病学研讨显现, PQ可经过职业、饮用水及食物等慢性低剂量暴露作用于人群, 增加帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 等中枢神经系统退行性疾病的发病风险。实验研讨发现, PQ可经过诱导氧化应激、干扰线粒体功用等途径, 损伤小鼠多巴胺能神经元。本课题组前期的研讨也发现, PQ可能经过影响多巴胺的合成、贮存、转运和降解等环节毁坏多巴胺递质的稳态, 引发神经元凋亡, 从而招致帕金森样病症。目前对PQ的神经毒作用机制研讨主要针对神经元的构造和功用, 而关于神经系统损伤过程中所触及到的免疫反响的研讨较为欠缺, 本文重点以国内外PQ对神经免疫毒性及其可能的机制研讨文献为根底, 对PQ致神经免疫毒性的研讨停顿做一综述报道。

  1 PQ诱导中枢神经系统免疫紊乱

  越来越多的研讨发现, 环境中大量存在的工业化学物在招致中枢神经系统退行性病变的过程中, 或多或少会捕捉到免疫反响的“踪迹”, 如职业性锰暴露可以诱导小胶质细胞活化, 活化后释放的炎性因子可能是锰暴露招致神经元损伤的关键要素。在这些工业化学物所诱发的阿尔茨海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 和PD等疾病的发病机制中, 神经炎症可能是神经元损伤的重要缘由。有文献报道, 在AD发作早期, 小胶质细胞 (microglia, MG) 能够经过其外表的清道夫受体促进Aβ的肃清, 延缓AD的发病进程。Aβ能够经过CD36受体、Fc受体、Toll样受体和补体受体晚期糖化终产物 (complement receptors advanced glycation end products, RAGE) 刺激MG使其处于持续活化的状态, 间接诱导炎症系统的活化反响。这些受领会进一步增加Aβ的产生和障碍Aβ的肃清, 最终形成神经元损伤, 招致AD的发作与开展。在PD的神经免疫发病机制研讨中发现, 在一定条件刺激下, MG被活化, 该过程受神经元控制, 而PD发病过程中神经元受损, 控制MG活化的功用降落, 最终结果使MG过度活化, 进一步招致神经细胞恶性病变。研讨显现, 某些非甾体类抗炎药能够降低PD风险, 运用布洛芬能够将发作PD的风险降低15%。因而, 免疫反响关于环境化学物所致神经系统损伤的发作开展乃至转归和预后意义严重。

  在对急性PQ中毒患者的检查中, 发现有明显的脑水肿、髓鞘损伤、MG或星形胶质细胞的增殖以及脑膜炎。同时, 在动物模型中, 发现经PQ染毒的家兔, 其脑内活化的MG增加, 并且诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶增加;当给予抗炎药米诺环素处置, 可阻止MG活化以及后续的氧化应激。此外, 给予缺乏功用性NADPH氧化酶家兔PQ染毒, 家兔免于神经元退行性变, 标明MG活化和NADPH氧化酶是招致多巴胺能神经元变性的主要要素。有研讨指出, 经PQ染毒的小鼠脑内可检测到MG的活化和炎症因子如白介素 (IL) -1β和肿瘤坏死因子 (TNF-α) 的表达增加。敲除TNF-α受体的基因对PD小鼠或者AD小鼠具有维护作用。Hou等研讨也发现, 小鼠在PQ和代森锰结合染毒的状况下, MG被激活和前炎症因子的表达增加。趋化因子受体CXCR2阻断剂能够减轻PQ所惹起的神经系统损伤, 提示免疫细胞可参与该过程。综上所述, PQ能够诱导中枢神经系统免疫紊乱, 招致神经炎症的发作。

  2 神经炎症的发作开展与PQ诱导的神经系统损伤有关

  2.1 小胶质细胞

  MG占成人中枢神经系统 (central nervous system, CNS) 细胞总数的1/10, 是CNS的固有免疫细胞, 在脑和脊髓创伤后的神经炎症中起关键作用。生理状况下, MG主要起免疫监视作用, 稳定内环境。MG对外界刺激十分敏感, 一旦CNS发作细微病理变化即可激活MG。一方面, MG经过吞噬作用, 肃清细胞碎片, 同时释放神经生长因子和抗炎因子而减轻神经损伤。研讨发现, 激活的MG可以释放白介素 (IL) -4、IL-10和IL-13等, 诱导组织修复, 发挥神经维护作用。另一方面, MG高度活化状态能够释放细胞毒性物质以及高程度的促炎因子, 从而形成神经元失能以及细胞死亡。文献报道, 当MG过度激活后, 会诱发炎症反响, 并释放大量的神经炎症因子如一氧化氮 (nitric oxide, NO) 、IL-6、IL-1β和TNF-α等, 炎症因子的堆积招致中枢神经系统因氮氧失衡而使神经中毒。当神经系统遭到外界环境有害要素刺激时, 上述炎症与修复之间的均衡很容易被扰乱, 使得免疫反响发作紊乱, 从而招致神经系统损伤。例如, 在中枢神经系统感染性疾病中, 在病原体感染初期, MG可经过抗原提呈作用激活T细胞, 从而介导机体的炎症反响。在感染后期, 由于MG释放大量细胞毒性物质, 如NO、TNF-α等可对神经细胞形成过度的损伤。因而, 对MG活化的恰当抑止, 可能是减轻炎症损伤, 进步治疗效果的有效途径。

  2.2 神经炎症在PQ诱导的神经系统损伤中起重要作用

  研讨发现, PQ构造与公认的神经毒素1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶 (1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, MPTP) 的活性代谢产物MPP+类似, 可被血脑屏障上高表达的氨基酸载体主动摄取, 并被携带穿过血脑屏障进入脑组织, 具有与神经毒素MPTP类似的选择性毁坏黑质致密部多巴胺能神经元的作用, 产生相似于PD的病症。Chung等发如今MPTP诱导的PD动物模型中, 除了黑质多巴胺能神经元的病变外, 受损神经元的四周还存在很多激活的MG和星形胶质细胞。脑内注射6-羟多巴胺后, MG的激活和TNF-α的表达都十分明显, 同时神经元的α-共核蛋白 (α-synuclein) 可能经过胞吞和胞吐作用直接转移给星形胶质细胞, 引发其炎症反响。γ干扰素 (IFN-γ) 基因敲除小鼠暴露于PQ后, 未察看到多巴胺能神经元的损伤。Mangano等发现, 小鼠承受单次的强致炎剂脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 注射后, 可激活MG并引发炎症反响, 但并不损伤多巴胺能神经元;而在小鼠承受PQ染毒之前给予LPS预处置, 则可察看到明显的多巴胺能神经元损伤。张晓峰等研讨发现, PQ激活MG, 诱导炎症反响, PQ经过激活MG介导的神经炎症反响诱导对多巴胺能神经元细胞的氧化损伤作用, 惹起多巴胺能神经元细胞死亡, 进而参与PD的发作、开展过程。因而, PQ可能是经过突破免疫反响介导的神经损伤与修复之间的均衡, 使炎症激活信号持续存在或干扰修复过程而形成免疫紊乱, 从而产生神经毒性作用。

  3 PQ惹起的神经炎症可能受多重因子网络的调控

  3.1 多重因子网络

  中枢神经系统内的免疫反响不只有神经细胞和免疫细胞及其分泌的众多细胞因子参与, 还触及到Wnt、apo E、NFκB和b HLH等多重信号转导通路, 其中各种上下游以及调控关系甚为复杂。在MPTP诱导的PD动物模型中发现, 黑质纹状体的损伤与Wnt/βcatenine通路的激活相关。离体实考证实, 激活的星形胶质细胞和Wnt1/βcatenine通路能够减轻MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤细胞的毒性作用。动物实验进一步证明, 外源性给予Wnt1可以改善黑质纹状体的损伤。有研讨指出, 神经系统内的细胞如MG、星形胶质细胞、少突胶质细胞、中枢神经系统的髓鞘构成细胞以及四周神经系统的施旺细胞、脑微脉管系统以至神经元, 都会分泌包括白介素、转化生长因子、趋化因子和干扰素等在内的细胞因子, 刺激免疫细胞的活化和趋化, 同时还能够经过本身的胞膜受体与特定的细胞因子分离。

  3.2 多重因子网络对神经炎症发作开展的调控

  当免疫紊乱发作时, 细胞因子持续激起级联反响, 互相加强彼此效应, 招致神经元持续损伤、变性以至坏死。Hou等在研讨中发现, 小鼠在PQ和代森锰结合染毒的状况下, 促进NADPH氧化酶的激活, 进而促进MG的激活, 诱导多巴胺能神经元退变。在给予NADPH氧化酶抑止剂夹竹桃霉素的状况下, 可明显抑止MG的激活和前炎症因子的表达, 也减少了NFκB通路的激活。在MPTP诱导的小鼠多巴胺系统损伤模型中, 细胞因子i NOS和COX2等可经过上调GSK-3β促进MG的活化, 并经过抑止Wnt/βcatenine信号通路和激活NFκB信号通路损伤多巴胺能神经元。而Wnt/βcatenine信号通路遭到抑止后会减少调理性T细胞 (Regulatory T cell, Treg) 的生成, 从而进一步促进炎症反响。由此可见, PQ可能经过多重因子网络影响神经炎症的发作开展, 形成神经系统损伤。

  PQ作为一种被普遍运用的中等毒性除草剂, 它关于人体安康的影响 (包括急性中毒和长期低剂量接触所惹起的神经毒性) 不容小觑。由于PQ可经过慢性低剂量方式作用于人群, 增加PD等中枢神经系统退行性疾病的风险, 因而本综述从其诱导神经系统损伤过程中所触及的免疫反响角度动身, 发现PQ所致的神经系统损伤与神经炎症的发作开展亲密相关。此外, 固然目前关于免疫细胞-细胞因子-信号分子多重因子网络在PQ所致神经系统损伤方面的研讨较为欠缺, 但依据仅有的研讨能够发现, 其在神经炎症发作开展的调理中发挥重要作用。后续的研讨将在此根底上深化讨论免疫反响关于PQ所致神经系统损伤的影响及相关机制, 以期为深化研讨PQ的神经免疫毒作用机制及后期药物干预提供理论根据。